A clinical trial to compare different doses of tominersen with a placebo in people with prodromal (very early subtle signs) and early manifest Huntington’s disease

1. ¿Por qué es necesario el ensayo clínico GENERATION HD2?

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria (genética) rara que afecta al movimiento, al pensamiento y al comportamiento de las personas. Es una enfermedad progresiva, lo que significa que empeora con el tiempo, y actualmente no hay forma de prevenir, retrasar o detener la progresión de la enfermedad.

Los cambios sutiles en el pensamiento, el estado de ánimo y el comportamiento son síntomas muy tempranos de la EH (conocida como EH "prodrómica"). La EH suele diagnosticarse cuando los síntomas impiden a la persona realizar sus tareas diarias. Los movimientos espasmódicos e involuntarios del cuerpo pueden dificultar el caminar y el comer (lo que se conoce como "EH de aparición precoz").

Un cambio (mutación) en un único gen de la huntingtina (HTT) causa la EH. Las personas portadoras de este gen producen una versión tóxica (mutante) de la proteína huntingtina llamada mHTT. La mHTT se acumula en el cerebro, lo que, con el tiempo, provoca daños en los nervios y los síntomas de la EH.

En ensayos clínicos anteriores, se demostró que un medicamento llamado tominersen reducía los niveles de proteína mHTT tóxica bloqueando su producción. Se espera que al reducir los niveles de mHTT, la progresión de la EH pueda ralentizarse o detenerse. Tominersen es un fármaco experimental, lo que significa que las autoridades sanitarias no lo han aprobado para el tratamiento de la EH.

El ensayo clínico GENERATION HD2 tiene como objetivo comparar los efectos, buenos o malos, de dos dosis diferentes de tominersen frente a placebo para encontrar una dosis que pueda beneficiar a las personas con EH prodrómica (signos sutiles muy tempranos de la enfermedad de Huntington) o enfermedad de Huntington de aparición precoz.

2. ¿Cómo funciona el ensayo clínico GENERATION HD2?

Este ensayo clínico está dirigido a personas con una enfermedad denominada enfermedad de Huntington (EH).

Puede participar personas que tengan EH prodrómica (signos sutiles muy tempranos) o EH de aparición precoz y que cuenten con alguien que actúe como "acompañante de estudio" durante todo el ensayo.

Las personas con EH que participen en este ensayo clínico (participantes) recibirán el tratamiento de ensayo clínico tominersen O placebo cada 4 meses durante al menos 16 meses y continuarán recibiendo tratamiento hasta que todos los participantes del ensayo clínico hayan completado 16 meses de tratamiento. El tratamiento del ensayo clínico se administrará mediante una inyección por punción lumbar. Para ello, se coloca una aguja en la parte baja de la espalda entre dos huesos lumbares (vértebras), en el espacio (llamado "espacio intratecal") donde hay líquido que rodea la médula espinal y el cerebro (líquido cefalorraquídeo). El tratamiento del ensayo clínico fluye entonces en este líquido hasta el cerebro. Se trata de un procedimiento médico común (conocido como "inyección intratecal") que dura entre 15 y 20 minutos.

El médico del ensayo clínico verá a los participantes (y a su acompañante del estudio en algunas visitas) aproximadamente cada 4 meses. En estas visitas clínicas se verificará cómo responde el participante al tratamiento y los efectos secundarios (efectos no deseados de un medicamento o tratamiento médico) que pueda tener. Entre las visitas clínicas, los participantes recibirán una llamada telefónica del médico del ensayo que les preguntará sobre su estado de salud general, cualquier cambio en su medicación y si han sentido algún malestar. Los participantes también verán al médico del ensayo clínico 5 meses después de su última dosis de tratamiento en una visita de seguimiento. El tiempo total de participación será de al menos 22 meses (incluido el tiempo para las pruebas iniciales para garantizar que los participantes cumplan con ciertos criterios, lo que se conoce como "selección", y la visita de seguimiento). Los participantes pueden interrumpir el tratamiento del ensayo y abandonar el ensayo clínico en cualquier momento. Después de que todos los participantes hayan completado al menos 16 meses de tratamiento con tominersen o placebo, los investigadores verificarán los resultados del ensayo y decidirán si los participantes deben tener la oportunidad de recibir tominersen en una fase de extensión del ensayo o no.

3. ¿Cuáles son los principales criterios de valoración del ensayo clínico GENERATION HD2?

Los principales criterios de valoración de los ensayos clínicos (los principales resultados medidos en el ensayo para ver si el medicamento ha funcionado) son:

• El número y la gravedad de los efectos secundarios
• Cambios en los resultados de laboratorio del líquido cefalorraquídeo, incluida la cantidad de proteína mHTT
• Cambios en los resultados de la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral
• Cambios en la función (por ejemplo, la capacidad de moverse, pensar y realizar actividades cotidianas)

Los otros criterios de valoración del ensayo clínico incluyen cambios en la cantidad de un indicador de daño nervioso en el líquido cefalorraquídeo y los efectos del tominersen en el sistema inmunitario.

4. ¿Quién puede participar en este ensayo clínico?

Las personas pueden participar en este ensayo si cumplen con ciertos criterios, por ejemplo, si:

• Tienen entre 25 y 50 años (al comienzo del ensayo)
• Tienen una puntuación CAP (un cálculo de investigación basado en la edad y el número de veces que se repite la sección mutada dentro del gen de la EH, conocido como el número CAG) de 400 a 500
• Han sido diagnosticados con EH de aparición precoz o son portadores del gen anómalo de la huntingtina que empiezan a mostrar signos muy tempranos y sutiles de EH (conocidos como EH prodrómica). Esto solo puede quedar claro durante un examen detallado realizado por un médico.
• Pueden tolerar donaciones de sangre, punciones lumbares y resonancias magnéticas
• Cuentan con una persona que pueda actuar como “acompañante de estudio” durante todo el ensayo

Es posible que no puedan participar en este ensayo las personas que:

• Están recibiendo actualmente o han recibido anteriormente determinados tratamientos, incluidos los de la EH que pueden afectar los niveles de HTT
• Tienen antecedentes de terapia génica, trasplante de células o cirugía cerebral
• Padecen otras enfermedades, como acumulación de líquido en el cerebro (hidrocefalia), migrañas crónicas, ciertos problemas de salud mental o ciertas infecciones, o están embarazadas, amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas durante el ensayo clínico o poco después

5. ¿Qué tratamiento recibirán los participantes en este ensayo clínico?

Los pacientes que participen en este ensayo clínico se repartirán en 3 grupos de manera aleatoria (al azar) y se les administrará:

• Grupo 1: 60 mg de tominersen, administrados en una inyección por punción lumbar (inyección intratecal) una vez cada 4 meses durante al menos 16 meses

O

• Grupo 2: 100 mg de tominersen, administrados en una inyección por punción lumbar (inyección intratecal) una vez cada 4 meses durante al menos 16 meses

O

• Grupo 3: una cantidad igual de placebo, administrado en una inyección por punción lumbar (inyección intratecal) una vez cada 4 meses durante al menos 16 meses

La probabilidad de que se les asigne a cualquiera de los tres grupos es la misma.

Se trata de un ensayo clínico "controlado con placebo", lo que significa que uno de los grupos recibirá una sustancia que no contiene ningún principio activo (también conocido como placebo); se parece al fármaco que se está probando, pero no contiene ningún medicamento real. La comparación de los resultados de los distintos grupos ayuda a los investigadores a saber si los cambios observados se deben al fármaco o son fruto de la casualidad.

Se trata de un ensayo doble ciego, lo que significa que ni el participante ni el médico del ensayo clínico pueden elegir ni conocer el grupo en el que se encuentra el participante hasta que termine el ensayo. Este enfoque ayuda a evitar el sesgo. Sin embargo, el médico del ensayo puede averiguar en qué grupo se encuentra si su seguridad está en peligro.

Si se inicia la fase de extensión del ensayo, esta será "abierta", lo que significa que todos los involucrados, incluidos el participante y el médico del ensayo clínico, sabrán que el paciente ha recibido tominersen. En esta fase se administrará una dosis eficaz que solo haya causado efectos secundarios limitados en la fase ciega (tominersen o placebo) del ensayo.

6. ¿Existen riesgos o beneficios al participar en este ensayo clínico?

Es posible que la seguridad o la eficacia del tratamiento experimental no se conozcan por completo en el momento del ensayo. La mayoría de los ensayos implican algunos riesgos para el participante. Sin embargo, es posible que no sean mayores que los riesgos relacionados con la atención médica habitual o la evolución natural de la enfermedad. Se informará a los posibles participantes de los riesgos y beneficios de participar en el ensayo clínico, así como de los procedimientos, pruebas o controles adicionales a los que deberán someterse. Todo ello se describirá en un documento de consentimiento informado (un documento que proporciona a las personas la información que necesitan para tomar la decisión de participar voluntariamente en el ensayo clínico).

Riesgos asociados al medicamento del ensayo clínico

Los participantes pueden sufrir efectos secundarios del fármaco utilizado en este ensayo clínico. Los efectos secundarios pueden ser leves, moderados o graves e incluso potencialmente mortales, y varían de una persona a otra. Los participantes serán estrechamente supervisados durante el ensayo clínico; se realizarán evaluaciones de seguridad periódicamente. Se informará a las personas que consideren la posibilidad de participar en el ensayo de los efectos secundarios conocidos del tominersen y de los posibles efectos secundarios basados en estudios en humanos y de laboratorio o en el conocimiento de fármacos similares. También se les informará de los efectos secundarios conocidos de la inyección intratecal.

Posibles beneficios asociados al ensayo clínico

La salud de los participantes puede mejorar o no a raíz de su participación en el ensayo clínico. Aun así, la información recabada puede ayudar en el futuro a otras personas con dolencias similares.